Publicité publiée dans le rapport du congrès EULAR 2023 de Medicom - août-septembre 2023

Des données en vie réelle montrent que le filgotinib apporte une amélioration rapide de la douleur chez les patients présentant une PR.

 

Le Congrès EULAR 2023 a été l’occasion de présenter les résultats intermédiaires de l’étude FILOSOPHY, un essai prospectif, observationnel de phase IV, (NCT04871919)1,2. Cette étude européenne évalue l'efficacité, le profil de sécurité du filgotinib, inhibiteur préférentiel de JAK1, ainsi que les résultats rapportés par les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère. Le Pr Patrick Verschueren (Hôpital universitaire de Louvain) partage son opinion sur les résultats et explique les implications potentielles pour la pratique clinique. En outre, le Pr Kurt de Vlam (Hôpital universitaire de Louvain) fait part de ses réflexions sur la douleur dans la PR à la lumière de l'étude FILOSOPHY.

 

Le Pr Verschueren s’exprime sur les derniers résultats de l’étude FILOSOPHY

 

Pr Patrick Verschueren

Pourquoi les données en vie réelle sur le filgotinib comme celles-ci sont-elles importantes ?


« Il est important de recueillir des données observationnelles en conditions réelles parce qu’elles contribuent à l’obtention d’informations sur l’efficacité et à la sécurité à long terme, et parce qu’elles donnent l’opportunité de détecter des tendances en matière d’observance et de préférence des patients », déclare le Pr Verschueren. « De plus, les essais contrôlés randomisés ont souvent des critères d’inclusion et d’exclusion très restrictifs, et le profil type d’un patient dans notre pratique clinique quotidienne ne correspond pas nécessairement à ces critères. Les études en pratique réelle comprennent donc des patients qui ne sont pas toujours éligibles à l’inclusion dans les essais cliniques. »

« L’étude FILOSOPHY a un objectif spécifique, celui d’évaluer la fatigue et la douleur », poursuit le Pr Verschueren. « Environ 80 % des patients présentant une PR continuent de ressentir de la fatigue et des douleurs, même lorsqu’ils sont traités avec des médicaments très puissants. L’étude évalue si le traitement par filgotinib peut améliorer ces points problématiques chez les patients souffrant de PR. En outre, certaines recommandations sont émises en ce moment concernant l'utilisation des inhibiteurs de JAK dans des populations particulières de patients à risque cardiovasculaire et à risque de tumeurs malignes, ainsi que chez les patients de plus de 65 ans. Disposer de données sur le long terme provenant d’une large population de patients nous permettra d’être mieux informés sur la sécurité au sein de différentes populations de patients. »

Quelle est la valeur ajoutée de l’inclusion de patients belges dans l’étude ?


« En Belgique, il existe des critères de remboursement spécifiques et les schémas thérapeutiques peuvent être différents de ceux des autres pays européens », explique le Pr Verschueren. « Par exemple, il existe un registre belge pour les DMARD’s biologiques et synthétiques (TARDIS-RA), dans lequel nous constatons un recours important en première intention aux inhibiteurs de JAK, ce qui signifie qu’une proportion substantielle de patients reçoit des inhibiteurs de JAK directement après les DMARD’s conventionnels. Cela contraste avec ce qui est observé dans d'autres pays européens. Point à noter, ce groupe de patients naïfs de DMARD’s biologiques peut améliorer notre compréhension du profil d’efficacité et de sécurité du filgotinib. »

Quelles nouvelles données ont été présentées sur l’étude FILOSOPHY au Congrès EULAR 2023 ?


« Les résultats intermédiaires des 480 premiers patients de l'étude FILOSOPHY ont été présentés », indique le Pr Verschueren. « L'étude a porté sur une population typique de patients atteints de PR modérée à sévère, qui ont été suivis sur une période de 6 mois. Un grand groupe de patients a reçu le filgotinib pour la première fois. »

« La persistance du traitement à 24 mois est le critère principal de FILOSOPHY. La sécurité est un critère secondaire important, en particulier depuis que l’étude ORAL Surveillance a montré que les inhibiteurs de JAK, et le tofacitinib en particulier, pouvaient être associés à un risque majoré d’événements indésirables cardiovasculaires et oncologiques dans un sous-groupe de patients3. Parmi les autres mesures de résultats secondaires importantes figurent la douleur, la fatigue et la productivité au travail. »

« Le groupe de patients présenté est comparable à la population de patients que nous observons dans la pratique. Il s’agit majoritairement de femmes, âgées en moyenne d'environ 60 ans », précise le Pr Verschueren. « Il est important de souligner qu’environ un tiers des patients inclus ont 65 ans ou plus, ce qui est pertinent car il s’agit de la population considérée comme étant à risque de complications cardiovasculaires et oncologiques dans le contexte de la prise d’inhibiteurs de JAK. Enfin, la plupart des patients ont une durée de la maladie d’environ 10 ans, ce qui est dans la logique des patients traités par inhibiteurs de JAK. »

« Des données ont également été présentées sur l’évolution à court terme des résultats rapportés par les patients sur des critères comme la fatigue et la douleur. Fait non négligeable, nous avons présenté l'évolution de l'activité de la maladie au cours des six premiers mois, parallèlement aux résultats rapportés par les patients, afin de mieux comprendre ce qui se passe à ce niveau. »

« Plus de 90 % des patients avaient déjà reçu des DMARD’s conventionnels. En Belgique, il est obligatoire d’avoir reçu au moins 2 DMARD’s conventionnels avant de passer à des agents biologiques » ajoute le Pr Verschueren. « En outre, environ 60 % des patients avaient eu une expérience avec des agents biologiques. Ces informations sont importantes pour évaluer l’efficacité du filgotinib, car plus un patient a reçu de traitements, plus il devient difficile d’obtenir de nouvelles améliorations. »

En termes d’activité de la maladie, quelles améliorations sont visibles au cours des 6 premiers mois ?


« Le point d'évaluation initial au premier mois a montré un taux de rémission de 30 %, ce qui est particulièrement remarquable à ce stade », indique le Pr Verschueren. « Une autre proportion importante de patients est parvenue à un niveau de faible activité de la maladie. Comme nous considérons qu’une “faible activité de la maladie” est déjà un bon résultat dans cette population de patients (ayant une durée de la maladie d’environ 10 ans), on pourrait dire que 50 à 60 % des patients ont présenté un contrôle de la maladie au sixième mois. »


Figure A) Évolution de l’activité de la maladie au fil du temps, telle que mesurée par le score DAS28-CRP, chez des patients sous FIL en monothérapie ou FIL en association avec des csDMARD’s1

« L'amélioration rapide que nous avons observée en termes d'activité de la maladie a également été constatée dans les résultats rapportés par les patients », poursuit le Pr Verschueren. « Après une semaine de traitement, la douleur s'est améliorée chez 40 à 50 % des patients au niveau de la différence minimale cliniquement importante. Par la suite, on a observé une nouvelle augmentation du pourcentage de patients atteignant cet objectif, jusqu'à 70 %. Une tendance similaire a été rapportée en ce qui concerne la fatigue. Il y a eu une amélioration rapide chez une vaste proportion de patients, et environ 60 % ont atteint l’objectif de différence minimale cliniquement importante. » Le Pr Verschueren ajoute que ces bénéfices étaient maintenus sur toute la période de 6 mois.

Figure B) Score FACIT-Fatigue et score de douleur sur le VAS chez des patients sous FIL en monothérapie ou FIL en association avec des csDMARD’s1
*MCID, différence minimale cliniquement importante : augmentation de ≥ 4 points pour le score FACIT-Fatigue; réduction de ≥ 10 mm pour le score de douleur sur le VAS.

Il est important de noter que les résultats présentés semblent être similaires pour les patients traités par une thérapie combinée comprenant le filgotinib et pour ceux traités par le filgotinib en monothérapie. « Normalement, nous avons l'habitude de poursuivre les DMARD’s conventionnels jusqu'à ce que nous constations une amélioration suffisante avec l'agent biologique ou synthétique Cependant, ces résultats montrent qu'il est possible, si nécessaire, de réduire ou d'arrêter la dose « supplémentaire » de DMARD conventionnel en même temps que le filgotinib. Pour les patients intolérants aux DMARD’s conventionnels, cela pourrait s’avérer être une alternative bienvenue. »

Que pouvez-vous dire du profil de sécurité du filgotinib chez ces patients ?


« Jusqu'à présent, des données limitées ont été rapportées concernant les résultats en matière de sécurité dans la pratique courante2. Dans cette étude, on a constaté une bonne persistance/rétention du médicament après 6 mois. Bien qu'à ce stade précoce du suivi, il faille être très prudent quant à l'interprétation, il ne semble pas y avoir beaucoup de problèmes de sécurité dans cette étude pour le moment. »

Dans le RCP, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les nausées (3,5 %), les infections des voies respiratoires supérieures (3,3 %), les infections des voies urinaires (1,7 %), les sensations vertigineuses (1,2 %), et la lymphopénie (1,0 %)4.

Quelle est la conclusion ? Et quand pouvons-nous espérer plus de données ?


« Il est clair que chez la plupart des patients, on observe une amélioration rapide de l'activité de la maladie et des résultats rapportés par les patients, tels que la fatigue et la douleur », répond le professeur Verschueren. Ce dernier point est particulièrement important en raison de la nature chronique de ces symptômes L’autre découverte tient au fait que le filgotinib semble être aussi efficace en association avec un DMARD conventionnel qu’en monothérapie. »

Enfin, le Pr Verschueren indique le moment de la prochaine mise à jour sur l'étude FILOSOPHY. « Lors de l'ACR Convergence 2023, un résumé devrait être présenté avec les données de plus ou moins 800 patients, sur une période de suivi allant jusqu'à 1 an. Ces données seront importantes pour confirmer les résultats que nous avons présentés lors du Congrès EULAR 2023. Cet abstract devrait inclure certains résultats en matière de sécurité, ainsi que des informations sur la productivité au travail, un autre résultat rapporté par les patients. »

 

Le Pr de Vlam s’exprime sur la douleur dans la PR

 

Pr Kurt de Vlam

Pouvez-vous nous donner une brève description du rôle de la douleur dans la PR et des types de douleur ?


« La douleur est présente chez près de 100 % des patients atteints de PR, accompagnée de symptômes tels que le gonflement et les limitations des mouvements », explique le Pr de Vlam. « L’International Association for the Study of Pain (IASP) identifie trois types de douleur : 1) la douleur nociceptive, qui comprend la douleur mécanique et la douleur inflammatoire, 2) la douleur neuropathique, qui est causée par des lésions du système nerveux, et 3) la douleur centralisée ou nociplastique, qui n’est associée à aucune lésion apparente au niveau d’une structure ou du système neurologique.

Au cours de la maladie, les douleurs ressenties peuvent être de tous ces types, selon que la maladie est bien contrôlée ou non, mais certaines sont plutôt temporaire. Au début, les douleurs ressenties sont la plupart du temps de type inflammatoire et de type mécanique en raison des lésions. Mais à un stade ultérieur, la douleur neuropathique et la douleur nociplastique peuvent également se manifester. »

Comment le score VAS est-il utilisé pour mesurer la douleur ?


« Le score VAS (échelle analogue visuelle) est utilisé pour mesurer l'évolution de la douleur. Il permet de voir s'il y a une amélioration », indique le Pr de Vlam. « Cependant, les questions posées dans le VAS ne précisent pas le type de douleur ; elles demandent simplement : Quel niveau de douleur avez-vous ressenti au cours des dernières 24 heures, de la dernière semaine, du dernier mois, des six derniers mois ? Vous ne savez pas quel type de douleur vous avez si vous avez un score élevé.

En outre, on assiste à un mauvais usage du score VAS, car ce sont très souvent les valeurs absolues qui sont utilisées. Or, le score VAS n’a pas été conçu à l’origine pour être utilisé en tant que valeur absolue, mais pour enregistrer une différence entre 2 moments dans le temps chez un même patient. »

Pourquoi est-il important que les rhumatologues soient informés sur la prise en charge de la douleur ?


« Tout d’abord parce que la douleur est l'un des principaux symptômes de l'arthrite chronique », déclare le Pr de Vlam. « Deuxièmement, l’évaluation de la douleur est très souvent incluse dans l’évaluation de l’activité de la maladie, ainsi que dans l’évaluation globale du patient (PGA), qui constituent toutes deux une partie importante du score global. L'un des pièges du score DAS est qu'il est réduit à une valeur unique, de sorte que l'on ne sait pas laquelle des composantes détermine cette valeur. »

Que pouvez-vous dire sur le rôle des inhibiteurs de JAK dans la douleur dans les maladies rhumatismales ?


« L'une des premières observations ayant émergé des essais contrôlés randomisés dans la PR est l'amélioration très rapide de la douleur », répond le Pr de Vlam. C’est également le cas avec le filgotinib dans les essais cliniques dans la PR, ainsi que dans les conditions de vie réelle, comme l'a expliqué le Pr Verschueren pour l'étude FILOSOPHY, où des améliorations significatives de la douleur étaient déjà observées après 1 semaine de traitement.

« Je pense que nous disposons maintenant de plusieurs articles sur des modélisations post-hoc de la douleur montrant que les inhibiteurs de JAK pourraient améliorer la douleur à un autre niveau, en plus de cibler l’inflammation. Dans certains cas, ils ont un effet analgésique direct et pourraient jouer un rôle de médiateur dans la douleur. Si l’on creuse dans la littérature, on trouve un certain nombre de modèles animaux étudiant la douleur neuropathique dans lesquels la signalisation JAK semble jouer un rôle important. »

Quelle est la valeur ajoutée des résultats rapportés par les patients sur des critères comme la douleur chez les patients atteints de PR ?


« La plupart des évaluations que nous effectuons sont menées par des médecins et il est important d'inclure également le point de vue du patient. Vu l’omniprésence de la douleur en tant que symptôme évocateur et le fait que les médecins ne sont toujours pas en mesure de la mesurer objectivement, nous devons nous fier à ce que les patients rapportent.

Le défi à relever consiste à utiliser des questionnaires supplémentaires permettant d’identifier le type de douleur ressenti par le patient, en particulier chez les patients présentant une douleur persistante malgré le contrôle de l’inflammation, afin de mettre en place l’intervention thérapeutique la plus appropriée. »

Abréviations


CDAI, indice de l’activité clinique de la maladie (Clinical Disease Activity Index); csDMARD's, antirhumatismal modificateur de maladie de synthèse conventionnel; DAS28-CRP, score d’activité de la maladie dans 28 articulations utilisant la protéine C-réactive; FIL, filgotinib; IQR, écart interquartile (Interquartile Range); FACIT-Fatigue, évaluation fonctionnelle du traitement d’une maladie chronique-Fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy–Fatigue); FIL, filgotinib; MCID, différence minimale cliniquement importante (Minimal Clinically Important Difference); VAS, échelle visuelle analogique.

Références


1. Caporali RF, et al. Interim update on baseline characteristics and effectiveness from a prospective observational study of patients with rheumatoid arthritis treated with filgotinib (FILOSOPHY). POS0466, EULAR 2023, 31 May–3 June, Milan, Italy.

2. Verschueren P, et al. Safety outcomes in patients with rheumatoid arthritis treated with filgotinib in FILOSOPHY: Interim results from a prospective observational study. AB0191, EULAR 2023, 31 May–3 June, Milan, Italy.

3. Ytterberg SR, et al. N Engl J Med. 2022;386:316–326.

4. RCP Jyseleca®, Mai 2023