Advertorial gepubliceerd in Medicom’s EULAR 2023 Congress Report – augustus-september 2023

Praktijkgegevens tonen snelle verbeteringen van pijn met filgotinib bij RA-patiënten.

 

Op het EULAR 2023-congres werden de tussentijdse resultaten van de prospectieve, observationele, fase 4 FILOSOPHY-studie (NCT04871919) gepresenteerd1,2. Deze studie beoordeelt de werkzaamheid, het veiligheidsprofiel en de patiëntgerapporteerde uitkomsten van de preferentiële JAK1-remmer filgotinib bij patiënten met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis (RA) in de klinische praktijk in Europa. Prof. Patrick Verschueren (UZ Leuven) deelt zijn visie op de resultaten en licht de mogelijke implicaties voor de klinische praktijk toe. Daarnaast deelt prof. Kurt de Vlam (UZ Leuven) zijn inzichten over pijn bij RA in het licht van de FILOSOPHY-studie.

 

Prof. Verschueren over de laatste resultaten van de FILOSOPHY‑studie

 

Prof. Patrick Verschueren

Waarom zijn praktijkgegevens over filgotinib zoals deze belangrijk?


”Het is belangrijk om praktijkgegevens te verzamelen, omdat die bijdragen aan de werkzaamheids- en veiligheidsgegevens op lange termijn en de mogelijkheid bieden om trends te detecteren in de therapietrouw en voorkeuren van patiënten”, aldus prof. Verschueren. ”Ook hebben gerandomiseerde gecontroleerde studies vaak zeer restrictieve inclusie- en exclusiecriteria en het typische profiel van een patiënt in onze dagelijkse klinische praktijk komt niet noodzakelijk overeen met deze criteria. In ‘real-world’ studies zijn dus patiënten opgenomen die niet altijd in aanmerking komen voor deelname aan klinische studies.”

“Een specifiek doel van de FILOSOPHY-studie is het beoordelen van vermoeidheid en pijn”, vervolgde prof. Verschueren. “Ongeveer 80% van de patiënten met RA blijft kampen met vermoeidheid en pijn, zelfs als ze behandeld worden met zeer krachtige geneesmiddelen. In de studie wordt beoordeeld of behandeling met filgotinib deze resultaten kan verbeteren bij patiënten met RA. Verder zijn er recent een aantal aanbevelingen gedaan met betrekking tot het gebruik van JAK-remmers bij speciale patiëntenpopulaties met cardiovasculaire risico's en risico's op maligniteiten, en patiënten ouder dan 65 jaar. Langetermijngegevens van een grote patiëntenpopulatie zal ons meer informatie verschaffen over het veiligheidsprofiel binnen verschillende patiëntenpopulaties.”

Wat is de toegevoegde waarde van de opname van Belgische patiënten in de studie?


”In België zijn er specifieke terugbetalingscriteria en kunnen de behandelingspatronen verschillen van die in andere Europese landen”, legt prof. Verschueren uit. ”Zo is er een Belgisch register voor biologische en synthetische DMARD’s (TARDIS-RA) waarin we zien dat er een aanzienlijk eerstelijnsgebruik is van JAK-remmers, wat betekent dat een aanzienlijk deel van de patiënten JAK-remmers krijgt direct na conventionele DMARD’s. Dit staat in contrast met wat in andere Europese landen wordt waargenomen. Deze groep biologische DMARD-naïeve patiënten kan ons inzicht in het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van filgotinib vergroten.”

Welke nieuwe gegevens werden gepresenteerd over de FILOSOPHY-studie op het EULAR 2023-congres?


”De tussentijdse resultaten van de eerste 480 patiënten in de FILOSOPHY-studie werden gepresenteerd”, aldus prof. Verschueren. ”In de studie is een typische populatie opgenomen van patiënten met matige tot ernstige RA, die gedurende een periode van 6 maanden werd opgevolgd. Een grote groep patiënten kreeg voor de eerste keer filgotinib.”

”De persistentie van de behandeling na 24 maanden is de primaire uitkomst van FILOSOPHY. Veiligheid is een belangrijke secundaire uitkomst, temeer daar de ORAL Surveillance-studie heeft aangetoond dat JAK-remmers – en tofacitinib in het bijzonder – geassocieerd kunnen zijn met een verhoogd risico op cardiovasculaire en oncologische bijwerkingen in een subgroep van patiënten3. Andere belangrijke secundaire uitkomstmaten zijn pijn, vermoeidheid en arbeidsproductiviteit.”

”De gepresenteerde patiëntengroep is vergelijkbaar met de patiëntenpopulatie die we in de praktijk waarnemen. Het gaat voornamelijk om vrouwen met een gemiddelde leeftijd van ongeveer 60 jaar”, legt prof. Verschueren uit. ”Belangrijk is dat ongeveer een derde van de in de studie opgenomen patiënten 65 jaar of ouder is, wat relevant is, aangezien dit de populatie is die geacht wordt risico te lopen op cardiovasculaire en oncologische complicaties in de context van de inname van JAK-remmers. Tot slot hebben de meeste patiënten een ziekteduur van ongeveer 10 jaar, wat niet onlogisch is voor patiënten die behandeld worden met JAK-remmers.”

”Er werden ook gegevens gepresenteerd over de evolutie op korte termijn van de patiëntgerapporteerde uitkomsten, zoals vermoeidheid en pijn. Niet onbelangrijk rapporteerden we over de evolutie van de ziekteactiviteit gedurende deze eerste 6 maanden, parallel aan de patiëntgerapporteerde uitkomsten, om beter te begrijpen wat er daar aan de hand is.”

”Meer dan 90% van de patiënten had al conventionele DMARD's gekregen. In België is het verplicht om minstens 2 conventionele DMARD’s te hebben gehad alvorens over te schakelen op biologische middelen”, voegt prof. Verschueren daaraan toe. ”Bovendien had ongeveer 60% van de patiënten al ervaring met biologische middelen. Deze informatie is belangrijk om de werkzaamheid van filgotinib te beoordelen, want hoe meer behandelingen een patiënt heeft gehad, hoe moeilijker het wordt om verdere verbetering te bereiken.”

Wat de ziekteactiviteit betreft, welke verbeteringen zijn zichtbaar in de eerste 6 maanden?


”Het eerste evaluatiepunt op maand 1 toonde een remissiepercentage van 30%, wat op dat moment zeer goed is”, stelt prof. Verschueren. ”Een ander aanzienlijk deel van de patiënten bereikte een lage ziekteactiviteit. Aangezien we ‘lage ziekteactiviteit’ al een goed resultaat vinden in deze patiëntenpopulatie (met een ziekteduur van ongeveer 10 jaar), zou je kunnen zeggen dat 50-60% van de patiënten een goed gecontroleerde ziekte had op maand 6.”


Figuur A) Evolutie van de ziekteactiviteit in de tijd, gemeten d.m.v. DAS28-CRP bij patiënten op FIL in monotherapie of FIL in combinatie met csDMARD's1

”De snelle verbetering die we zagen op het vlak van ziekteactiviteit werd ook gezien in de patiëntgerapporteerde uitkomsten”, vervolgt prof. Verschueren.” De pijn is verbeterd bij 40-50% van de patiënten op het niveau van het minimaal klinisch belangrijke verschil na 1 week behandeling. Hierna werd een verdere stijging waargenomen van het percentage patiënten dat dit doel bereikte, tot 70%. Een vergelijkbare trend werd gemeld met betrekking tot vermoeidheid. Er was een snelle verbetering bij een groot deel van de patiënten en ongeveer 60% bereikte het minimaal klinisch belangrijke verschil.” Prof. Verschueren voegt eraan toe dat deze voordelen behouden bleven gedurende de periode van 6 maanden.

Figuur B) Evolutie van de FACIT-vermoeidheid en VAS-pijnscores bij patiënten op FIL in monotherapie of FIL in combinatie met csDMARD's1
* MCID, minimaal klinisch belangrijk verschil, gedefinieerd als stijging van ≥4 punten voor de FACIT-vermoeidheidsscore; daling van ≥10 mm voor de VAS-pijnscore.

Belangrijk is dat de gepresenteerde resultaten vergelijkbaar lijken te zijn voor patiënten die behandeld worden met filgotinib in combinatietherapie en met filgotinib in monotherapie.” Normaal gesproken hebben we de gewoonte om de conventionele DMARD's voort te zetten totdat we zien dat er voldoende verbetering is met het biologische of synthetische middel. Deze resultaten tonen echter aan dat het mogelijk is de dosering van de ‘extra’ conventionele DMARD naast filgotinib te verlagen of stop te zetten, indien nodig. Voor patiënten die de conventionele DMARD niet verdragen kan dit een nuttig alternatief blijken.”

Wat kunt u zeggen over het veiligheidsprofiel van filgotinib bij deze patiënten?


”Tot nu toe zijn er slechts beperkte gegevens gerapporteerd met betrekking tot de veiligheidsuitkomsten in de praktijk2. In deze studie was er een goede retentie van het geneesmiddel na 6 maanden. Hoewel we in dit vroege stadium van de opvolging heel voorzichtig moeten zijn met de interpretatie, lijken er op dit moment niet veel veiligheidsproblemen voor te komen in deze studie.”

In de SKP zijn de meest gemelde bijwerkingen misselijkheid (3,5%), infectie van de bovenste luchtwegen (3,3%), urineweginfecties (1,7%), duizeligheid (1,2%) en lymfopenie (1,0%)4.

Wat is de conclusie? En wanneer kunnen we meer gegevens verwachten?


”Het is duidelijk dat er bij de meeste patiënten een snelle verbetering is inzake ziekteactiviteit en patiëntgerapporteerdee uitkomsten zoals vermoeidheid en pijn”, antwoordt prof. Verschueren.” Dat laatste is vooral relevant vanwege de chronische aard van deze klachten. Het andere nieuws is dat filgotinib even doeltreffend lijkt te zijn in combinatie met een conventionele DMARD als in monotherapie.”

Tot slot laat prof. Verschueren weten wanneer we een volgende update kunnen verwachten van de FILOSOPHY-studie. ”Op de ACR Convergence 2023 zal er een samenvatting zijn met gegevens van ongeveer 800 patiënten, met een follow-up periode tot 1 jaar. Deze gegevens zullen belangrijk zijn om de bevindingen te bevestigen die we op het EULAR 2023-congres hebben gepresenteerd. Deze abstract zal een aantal veiligheidsuitkomsten omvatten, evenals informatie over de arbeidsproductiviteit, wat een andere patiëntgerapporteerde uitkomst was.”

 

Prof. de Vlam over pijn bij RA

 

Prof. Kurt de Vlam

Kunt u kort de rol van pijn bij RA en de soorten pijn beschrijven?


”Pijn is aanwezig bij bijna 100% van de RA-patiënten, samen met symptomen als zwelling en bewegingsbeperkingen”, legt prof. de Vlam uit. ”The International Association for the Study of Pain (IASF) erkent 3 soorten pijn: 1) nociceptieve pijn, waaronder mechanische pijn en ontstekingspijn, 2) neuropathische pijn, veroorzaakt door schade aan het zenuwstelsel, en 3) nociplastische pijn, waarbij er noch schade in de structuur noch in het neurologisch stelsel lijkt te zijn.

In de loop van de ziekte kun je, afhankelijk of de ziekte goed onder controle is of niet, al deze soorten pijn waarnemen, maar sommigen zijn eerder tijdgebonden. In het begin is het meestal ontstekingspijn en mechanische pijn door de schade. Maar in een later stadium komen ook neuropathische pijn en nociplastische pijn voor.”

Hoe moet de VAS-score worden gebruikt bij het meten van pijn?


”De VAS-score wordt gebruikt om de verandering in pijn te meten, om te kijken of er sprake is van verbetering”, aldus prof. de Vlam. ”De vragen die in de VAS worden gebruikt, kwalificeren echter niet het soort pijn, ze vragen alleen: Hoe hebt u pijn ervaren in de afgelopen 24 uur, week, maand, 6 maanden? Je weet niet welke soort pijn je hebt als je een hoge score hebt.

Er is ook enig verkeerd gebruik van de VAS-score, omdat vaak de absolute waarden worden gebruikt. De VAS-score was oorspronkelijk echter niet ontwikkeld voor het gebruik als absolute waarde, maar om een verschil tussen 2 tijdpunten bij één patiënt vast te leggen.

Waarom is het belangrijk voor reumatologen om meer te weten over pijnbestrijding?


”Ten eerste omdat pijn een van de belangrijkste symptomen is bij chronische artritis”, begint prof. de Vlam. ”Ten tweede wordt pijnevaluatie zeer vaak opgenomen in de evaluatie van de ziekteactiviteit en in de globale beoordeling van de patiënt (PGA), die beiden een relevant deel van de totale score uitmaken. Een valkuil van de DAS-score is dat deze wordt teruggebracht tot één enkele waarde, dus je weet niet welke van de componenten deze waarde bepalen.”

Wat kunt u zeggen over de rol van JAK-remmers op pijn bij reumatische aandoeningen?


”Een van de eerste waarnemingen die we deden bij gerandomiseerde gecontroleerde studies bij RA is de vrij snelle pijnverbetering”, antwoordt prof. de Vlam. Dit wordt ook waargenomen met filgotinib in de klinische studies bij RA en in de klinische praktijk, zoals prof. Verschueren uitlegde voor de FILOSOPHY-studie, waarin al na 1 week behandeling betekenisvolle verbeteringen in pijn werden waargenomen.

”Ik denk dat er nu verschillende artikels beschikbaar zijn over post-hoc modellering van pijn waaruit blijkt dat JAK-remmers de pijn op een ander niveau kunnen verbeteren, naast het aanpakken van de ontsteking. In sommige gevallen hebben ze een direct pijnstillend effect en kunnen ze de pijn mediëren. Als je in de literatuur graaft, zijn er een aantal diermodellen die neuropathische pijn bestuderen waarbij JAK-signalering een belangrijke rol lijkt te spelen.”

Wat is de toegevoegde waarde van patiëntgerapporteerde uitkomsten zoals pijn bij RA-patiënten?


”Veel van de evaluaties die we maken zijn arts-gestuurd en het is belangrijk om ook het perspectief van de patiënt mee te nemen. Aangezien pijn zo vaak het gepresenteerde symptoom is en artsen nog steeds niet in staat zijn om pijn objectief te meten, moeten we ons baseren op wat patiënten melden.

De uitdaging is om aanvullende vragenlijsten te gebruiken die het soort pijn dat patiënten ervaren vaststellen, vooral bij patiënten met aanhoudende pijn ondanks controle van de ontsteking, om de meest geschikte therapeutische interventie te kunnen toepassen.”

Afkortingen


CDAI, Clinical Disease Activity Index; csDMARD, conventioneel synthetisch ziektemodificerend antireumatisch geneesmiddel; DAS28-CRP, score voor de ziekteactiviteit in 28 gewrichten met gebruik van C-reactief proteine; FIL, filgotinib; IQR, interkwartielbereik; FACIT-vermoeidheid, functionele beoordeling van chronische ziektebehandeling – vermoeidheid; FIL, filgotinib; MCID, minimaal klinisch belangrijk verschil; VAS, visueel analoge schaal.

Referenties


1. Caporali RF, et al. Interim update on baseline characteristics and effectiveness from a prospective observational study of patients with rheumatoid arthritis treated with filgotinib (FILOSOPHY). POS0466, EULAR 2023, 31 May–3 June, Milan, Italy.

2. Verschueren P, et al. Safety outcomes in patients with rheumatoid arthritis treated with filgotinib in FILOSOPHY: Interim results from a prospective observational study. AB0191, EULAR 2023, 31 May–3 June, Milan, Italy.

3. Ytterberg SR, et al. N Engl J Med. 2022;386:316–326.

4. SmPC Jyseleca®, Mei 2023